我的同事 Uri Manor 博士是今年三月发表的一项研究的资深作者，该研究已成为《循环研究》(Circulation Research) 杂志史上讨论度最高的论文，并且是所有主题中讨论度最高的前 0.005% 的论文。这是因为它被反疫苗群体广泛利用，他们完全误解了论文的内容。Uri 和我决定澄清事实，我们撰写了一篇论文，解释“SARS-CoV-2 刺突蛋白对内皮功能的损害不影响疫苗安全性”。不幸的是，同行评审花费了数月时间，所以它仍未发表。因此，我们决定在评审前将该论文以下文（HTML 格式）和此处（PDF 格式）提供。
摘要
Lei 等人 [2021] 的研究表明，仅 SARS-CoV-2 中的刺突蛋白就足以对肺血管内皮造成损伤。作者指出，他们的结果表明，“疫苗产生的抗体和/或针对 S 蛋白的外源性抗体不仅保护宿主免受 SARS-CoV-2 感染，而且抑制 S 蛋白造成的内皮损伤”。我们展示了没有已知的机制表明刺突蛋白对内皮功能的损害会降低疫苗安全性，并且疫苗安全数据清楚地表明疫苗中的刺突蛋白不会降低疫苗安全性。总的来说，我们得出结论，疫苗编码的刺突蛋白无害，可能对疫苗接受者有益。
背景
COVID-19 被广泛认为是呼吸系统肺部疾病。然而，现在越来越多的共识认为 SARS-CoV-2 也攻击血管系统 [Potus 等人, 2020, Ackermann 等人, 2020, Siddiqi 等人, 2020, Teuwen 等人, 2020]。早期对其他冠状病毒的研究表明，它们的刺突蛋白有助于损害血管内皮细胞 [Kuba 等人, 2005]。
Lei 等人 [2021] 创建了一种伪病毒，该伪病毒由 SARS-CoV-2 的刺突（S）蛋白包围，但不含任何实际病毒，他们发现将这种伪病毒暴露于动物模型中，会损伤肺部和动脉。他们得出结论，“仅 S 蛋白就可以通过下调 ACE2 并因此抑制线粒体功能来损害血管内皮细胞（ECs）”。
Lei 等人 [2021] 指出，他们的结论表明，疫苗诱导的抗体“不仅保护宿主免受 SARS-CoV-2 感染，而且抑制 S 蛋白造成的内皮损伤”。然而，他们并未解决 S 蛋白导致 EC 损伤的发现是否也可能产生意外的负面副作用，从而降低疫苗安全性这一问题。
由于疫苗引起的免疫血栓性血小板减少症（VITT），又称疫苗引起的免疫性血小板减少和血栓形成，疫苗安全性已成为一个重要问题，牛津/阿斯利康（AZ）和强生（JJ）疫苗的接种者中出现了这种病例 [Makris 等人, 2021]。VITT 是指在接种第一剂 AZ 或 JJ 疫苗后（偶尔也包括第二剂后）4 至 30 天内，在某些患者中发现的一种罕见的血栓（通常是 CVST）和血小板减少症的组合。
监管机构发现凝血块极其罕见，且疫苗的益处大于风险。然而，AZ 和 JJ 疫苗在许多地区的使用受到限制 [Mahase, 2021]。例如，在英国，基于“英国使用牛津/阿斯利康疫苗后，在血小板水平较低的人群中报告的凝血病例”，疫苗接种和免疫联合委员会（JCVI）建议 40 岁以下人群避免接种 AZ 疫苗 [Public Health England, 2021]。
截至 2021 年 5 月 23 日，Lei 等人 [2021] 的论文获得了 3726 的 Altmetric Attention Score，成为《循环研究》(Circulation Research) 杂志史上讨论度最高的论文，并且是所有主题中讨论度最高的前 0.005% 的论文。通过随机抽样阅读链接到这篇论文的社交媒体帖子，我们发现绝大多数读者认为这篇论文表明疫苗不安全，因此人们不应该接种疫苗。这种观点也被广泛分享在博客文章中，例如 Adams [2021] 写道：“重磅萨克生物研究所（Salk Institute）科学论文揭示，新冠刺突蛋白是导致致命血栓的原因，并且所有新冠疫苗中都含有它（这是设计好的）”，并得出结论：“疫苗实际上是向人们注射导致他们死亡的物质。这不是药物；这是对人类的医疗暴力”。此外，一些医生现在公开表达对疫苗安全性的担忧，他们基于对刺突蛋白影响的担忧 [Bruno 等人, 2021]。
由于 Lei 等人 [2021] 没有明确讨论其发现与疫苗安全性的相关性，并且由于它被广泛引用来证明疫苗不安全，甚至包括一些医生，我们将研究其发现是否应该导致暂停或停止疫苗接种。
当前数据分析
为了确定刺突蛋白对内皮功能的损害是否会降低疫苗安全性，我们可以直接观察疫苗使用的结果。
疫苗总体安全性
记录到 VITT 病例最多的疫苗是 AZ 疫苗。AZ 疫苗推广范围最大的是在英格兰。推广始于 2020 年 12 月，到 2021 年 2 月初，已有超过 1000 万人接种了至少一剂。到 2021 年 4 月中旬，已有超过 1000 万人接种了第二剂。
英格兰公共卫生局（Public Health England）发布了关于“英格兰超额死亡率”的数据。数据显示，从 2020 年 3 月 20 日到 2021 年 2 月 19 日，英格兰共有 101,486 例超额死亡。从 2021 年 2 月 20 日（英格兰疫苗推广开始两个月后）到 2021 年 4 月 30 日（撰写本文时可获得的最新数据），英格兰没有出现超额死亡。
截至 2021 年 5 月 5 日，英国报告了 262 例接种第一剂疫苗后出现 VITT 的病例，导致 51 例死亡，接种第二剂后报告了 8 例病例 [Medicines & Healthcare products Regulatory Agency, 2021]。当时已有 3500 万人接种了第一剂疫苗。这占英国总人口的一半以上，几乎包括所有 30 岁以上的成年人。根据目前的指导方针，英国的儿童和青少年不会接种 AZ 疫苗。
总的来说，VITT 导致 51 例死亡，而 COVID-19 可能导致 101,486 例死亡，我们可以看到疫苗的总体影响是大大减少死亡。即使疫苗中的刺突蛋白导致内皮功能下降（正如我们很快会看到，它们不会），其影响也显然不足以导致需要减少或停止疫苗推广。
比较分析
所有目前批准的 SARS-CoV-2 疫苗都包含刺突蛋白。如果疫苗中的刺突蛋白显著降低内皮功能并导致 VITT，那么我们应该在所有可用疫苗的接种者中看到 VITT 的报告。然而，情况并非如此。在 Moderna 或 Pfizer 疫苗的接种者中没有 VITT 的报告。
这不太可能是因为未能识别 VITT，因为血栓和血小板减少症的这种特殊组合非常罕见，而且关于疫苗安全性的问题被广泛报道和讨论。
此外，从统计学上看也不可能。截至 2021 年 5 月 15 日，在美国已有 1.562 亿人接种了至少一剂 SARS-CoV-2 疫苗，其中绝大多数是 Pfizer 和 Moderna。由于每位接种者的疫苗 VITT 反应是独立的二元事件，我们可以用二项分布建模。英国的 VITT 死亡率是 0.0001%。如果刺突蛋白是 VITT 的原因，我们预计美国会有相同的死亡率，这将导致 183-273 例死亡（99% 置信区间）。然而，我们没有看到美国有任何 VITT 的报告。
基因编码刺突蛋白疫苗的作用机制
Lei 等人 [2021] 发现，在高剂量（每只动物半十亿伪病毒颗粒）下，将自由循环、装饰有刺突蛋白的伪病毒直接输送到气管，会在动物模型中损伤肺动脉内皮细胞。类似地，极高浓度（每毫升 4 微克）的纯化重组刺突蛋白可以体外损伤人肺动脉内皮细胞 [Lei 等人, 2021]。这些极高浓度被用于模拟严重的 COVID-19 感染病例中可能发生的情况，在这种情况下，人类肺部可能含有据估计高达 1 到 100 亿个病毒粒子 [Sender 等人, 2020]。考虑到每个病毒粒子约有 100 个刺突蛋白 [Neuman 等人, 2011]，这意味着 COVID-19 感染理论上可能导致多达 10 万亿个刺突蛋白。在野生型病毒中，刺突蛋白被裂解，使得 S1 部分被释放并可以在血清中自由循环 [Xia 等人, 2020]，在那里它可能与内皮上的 ACE2 受体相互作用。因此，无论是在 Lei 等人 [2021] 描述的刺突蛋白实验室实验中，还是在严重的 COVID-19 病例中，都存在大量自由循环的刺突蛋白。
已进行动物研究来测量基因编码疫苗及其蛋白质产物的分布。在肌肉注射部位，根据定义，这是载荷（即脂质纳米颗粒包裹的 mRNA 或腺病毒）最大量存在的地方，并且由此推断是最大量刺突蛋白产生的地方，载荷在体内 24-72 小时内检测不到，蛋白质最多在 10 天内检测不到，使用更接近给病人剂量时，注射后 4 天内就检测不到了。动物研究表明载荷会分散到身体的远端区域，但正如预期的那样，浓度从注射部位的最大浓度（5,680 ng/mL）急剧下降到其他地方的低得多的浓度，例如他们在肺部发现 >3000 倍低的浓度（1.82 ng/mL），在大脑中发现 10,000 倍低的浓度（0.429 ng/mL）[Feldman 等人, 2019]。
考虑到只有一部分载荷会被表达，并且考虑到 mRNA 的测量不一定能区分功能性、全长 mRNA 和非功能性 mRNA 片段，只有一小部分测量到的 mRNA 会被翻译成刺突蛋白。实际刺突蛋白在全身的分布似乎遵循一个更陡峭的梯度——用 mRNA 疫苗治疗的动物的体内荧光素酶测量显示，蛋白质表达几乎完全局限于注射部位 [Pardi 等人, 2015]。请注意，给病人的剂量甚至低于这些动物研究中使用的剂量，并且对于较低剂量，分散似乎下降得更快。总的来说，这些数据表明疫苗产生的刺突蛋白量相对较低且短暂，并且绝大多数产生的刺突蛋白局限于注射部位。因此，公众可获得的疫苗产生的自由循环刺突蛋白浓度必然比 Lei 等人 [2021] 中使用的量低许多个数量级。在该研究中发现的损伤不会期望来自疫苗中相对微小、在生理上不相关的刺突蛋白量。
为了对血管产生生理相关性，更不用说损伤了，自由移动的可溶性刺突蛋白必须以足够高的浓度进入循环系统，以结合并扰乱大量血管内皮细胞上的大量 ACE2 受体。如上所述，测量表明没有显著数量的疫苗进入循环。表达的刺突蛋白被限制在远离循环系统的地方，从而防止其造成显著损伤。除了表达的局限性定位外，还有另一种保障措施阻止刺突蛋白以任何显著数量进入血管内皮：疫苗使用的是一种工程化的刺突蛋白形式，该形式融合了一个跨膜锚。跨膜锚使得刺突蛋白能够出现在细胞表面或膜上，但它被锚固定住。这阻止了绝大多数刺突蛋白漂移，同时为免疫系统识别并产生针对刺突蛋白的抗体创造了一个固定的靶点 [Corbett 等人, 2020]。虽然 mRNA 表达细胞有可能在被免疫细胞破坏时释放完整的刺突蛋白，但释放的量仅是疫苗产生的一小部分，而且水平肯定太低，不具有生理相关性。
与上面概述的基于机制的估计一致，Ogata 等人 [2021] 最近使用超灵敏的 SIMOA 方法发表了疫苗产生的自由循环刺突蛋白的经验测量结果。他们的测量结果显示，平均刺突蛋白水平低于每毫升 50 皮克 [Lei 等人, 2021]，这相当于 300 fM。相比之下，ACE2 的解离常数是 15-40nM [Wang 等人, 2020, Wrapp 等人, 2020, Lan 等人, 2020, Shang 等人, 2020]。因此，疫苗产生的飞摩尔水平比生理相关浓度低约 100,000 倍，更不用说病理浓度了。重要的是，刺突蛋白水平在注射后几天内达到峰值，并在第一次注射后 9 天内迅速降至检测不到的水平，在第二次注射后 3 天内降至更低或检测不到的水平。与此同时，针对刺突蛋白的抗体与循环刺突蛋白呈负相关，这支持了抗刺突抗体可以快速有效地中和自由循环刺突蛋白的假说。
腺病毒载体疫苗和 VITT
重要的是，Lei 等人 [2021] 描述的内皮损伤不是 VITT 发生的机制。VITT 是一种极其罕见且独特的副作用，仅与腺病毒载体疫苗相关。它并非由刺突蛋白靶向内皮细胞引起，而是由于腺病毒载体疫苗诱导了对血小板第四因子（PF4）的免疫反应。PF4 由血小板释放，导致血小板凝结并形成小血块，在止血（止血功能）中起生理作用。人体不会自身产生针对 PF4 的抗体，但在使用常用血液稀释剂肝素时，PF4 抗体已被描述为一种罕见的副作用。在这种被称为肝素诱导性血小板减少症（HIT）的情况下，肝素与 PF4 结合，形成的复合物随后刺激异常免疫反应。产生针对 PF4 的抗体，这些抗体与 PF4 结合，由此产生的免疫复合物随后结合并激活血小板。这会释放更多的 PF4，形成一个循环。HIT 中的活化血小板形成动脉和静脉血栓，随着血小板在血栓中被消耗，血小板计数下降，导致严重的血小板减少症。这种血块和严重低血小板的组合是不寻常的。
VITT 即使病例很少也引起警报的原因是，在没有任何肝素暴露的情况下，它出现了独特的 HIT 样临床表现。病情的严重性以及需要使用肝素以外的血液稀释剂，也使其成为重要的临床和管理问题。研究现在表明，在 VITT 中，腺病毒载体疫苗能够以与肝素在 HIT 患者中大致相同的方式，在每 10 万至 50 万人中诱导高水平的 PF4 抗体 [Greinacher 等人, 2021a]。
Greinacher 等人 [2021b] 评估了 VITT 患者的临床和实验室特征，发现 AZ 疫苗“可能导致罕见的免疫血栓性血小板减少症，该病症由抗 PF4 的血小板活化抗体介导”。AZ 疫苗含有防腐剂 EDTA，它可以帮助疫苗中的人细胞来源蛋白质进入血液，与 PF4 结合并产生抗体 [Greinacher 等人, 2021a]。实验室检测表明，“高滴度抗 PF4 抗体激活血小板并诱导中性粒细胞活化和 NETs [中性粒细胞胞外陷阱] 形成，从而推动 VITT 的促血栓反应” [Greinacher 等人, 2021a]。尽管 JJ 疫苗不使用 EDTA，但它是一种腺病毒载体疫苗，而腺病毒是一种特别能引起炎症的刺激性病毒 [Appledorn 等人, 2008, S Ahi 等人, 2011]。缺乏 EDTA 可能会导致 VITT 病例减少，但即使没有 EDTA，疫苗中的蛋白质仍可能进入血液。
VITT 的原因在于腺病毒载体疫苗中与刺突蛋白无关的疫苗成分引起的急性炎症反应这一假说，与 Greinacher 等人 [2021a] 的实验结果一致，也与仅 AZ 和 JJ 疫苗（两者都是腺病毒载体疫苗）与 VITT 相关而 Moderna 和 Pfizer 疫苗（两者都是 mRNA 疫苗）未与 VITT 相关这一观察结果一致。
尽管 Greinacher 等人 [2021a] 的假说尚未得到完全证实，但它与实验室检测、经验证据、VITT 的极端罕见性以及机制限制相符。它也有可能得到补救，因为它不是由于疫苗本身的性质，而是特定于配方的具体细节。
结论
鉴于这些观察结果，我们得出结论，疫苗不会产生足够的自由循环刺突蛋白，从而通过 Lei 等人 [2021] 描述的 ACE2 受体不稳定机制诱导血管损伤。相反，疫苗诱导的极低（飞摩尔）水平的循环刺突蛋白不太可能对血管内皮细胞产生任何生理相关性，同时仍允许免疫系统对刺突蛋白产生强大的免疫反应。事实上，抗刺突抗体的存在可能不仅保护接种者免受 SARS-CoV-2 感染，还保护他们免受刺突蛋白诱导的血管内皮损伤。我们推测，这种对刺突蛋白诱导损伤的保护可能部分解释了为什么接种者的 COVID-19 症状要轻得多 [Rossman 等人, 2021]。
目前已有大量经验数据清楚地表明，所有已批准的 SARS-CoV-2 疫苗的益处远大于极罕见副作用的风险。这些数据也与 VITT 是由刺突蛋白引起的假说不符，因为 Pfizer 和 Moderna 疫苗没有导致任何 VITT 报告。然而，这些数据与副作用是由腺病毒载体疫苗中疫苗成分引起的炎症反应这一假说一致。
总而言之，我们得出结论，所有已批准的 SARS-CoV-2 疫苗带来的益处远大于风险，而 AZ 和 JJ 疫苗极其罕见的 VITT 风险并非由刺突蛋白引起（刺突蛋白是疫苗工作方式的基础组成部分），而最有可能与其配方的具体细节有关。
参考文献
Yuyang Lei, Jiao Zhang, Cara R. Schiavon, Ming He, Lili Chen, Hui Shen, Yichi Zhang, Qian Yin, Yoshitake Cho, Leonardo Andrade, Gerald S. Shadel, Mark Hepokoski, Ting Lei, Hongliang Wang, Jin Zhang, Jason X. J. Yuan, Atul Malhotra, Uri Manor, Shengpeng Wang, Zu-Yi Yuan, and John Y-J. Shyy. Sars-cov-2 spike protein impairs endothelial function via downregulation of ace 2. Circulation Research, 128(9):1323–1326, 2021. doi:10.1161/CIRCRESAHA.121.318902.
Francois Potus, Vicky Mai, Marius Lebret, Simon Malenfant, Emilie Breton-Gagnon, Annie C Lajoie, Olivier Boucherat, Sebastien Bonnet, and Steeve Provencher. Novel insights on the pulmonary vascular consequences of covid-19. American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology, 319(2):L277–L288, 2020.
Maximilian Ackermann, Stijn E Verleden, Mark Kuehnel, Axel Haverich, Tobias Welte, Florian Laenger, Arno Vanstapel, Christopher Werlein, Helge Stark, Alexandar Tzankov, et al. Pulmonary vascular endothelialitis, thrombosis, and angiogenesis in covid-19. New England Journal of Medicine, 383(2):120 128, 2020.
Hasan K Siddiqi, Peter Libby, and Paul M Ridker. Covid-19–a vascular disease. Trends in Cardiovascular Medicine, 2020.
Laure-Anne Teuwen, Vincent Geldhof, Alessandra Pasut, and Peter Carmeliet. Covid-19: the vasculature unleashed. Nature Reviews Immunology, 20(7):389–391, 2020.
Keiji Kuba, Yumiko Imai, Shuan Rao, Hong Gao, Feng Guo, Bin Guan, Yi Huan, Peng Yang, Yanli Zhang, Wei Deng, et al. A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ace2) in sars coronavirus–induced lung injury. Nature medicine, 11(8):875–879, 2005.
M Makris, S Pavord, W Lester, M Scully, and BJ Hunt. Vaccine-induced immune thrombocytopenia and thrombosis (vitt). Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis, page e12529, 2021.
Elisabeth Mahase. Astrazeneca vaccine: Blood clots are “extremely rare” and benefits outweigh risks, regulators conclude. BMJ, 373, 2021. doi:10.1136/bmj.n931.
Public Health England. Jcvi advises on covid-19 vaccine for people aged under 40, May 2021. URL https://tinyurl.com/a8eud9a6.
Mike Adams. Bombshell salk institute science paper reveals the covid spike protein is what’s causing deadly blood clots, Jul 2021. URL https://tinyurl.com/52pncva7.
Roxana Bruno, Peter McCullough, Teresa Forcades i Vila, Alexandra Henrion-Caude, Teresa García-Gasca, Galina P Zaitzeva, Sally Priester, María J Martínez Albarracín, Alejandro Sousa-Escandon, Fernando López Mirones, et al. Sars-cov-2 mass vaccination: Urgent questions on vaccine safety that demand answers from international health agencies, regulatory authorities, governments and vaccine developers. Beaufort Observer, 2021.
Medicines & Healthcare products Regulatory Agency. Coronavirus vaccine - weekly summary of yellow card reporting, May 2021. URL https://tinyurl.com/8xwydmyf.
Ron Sender, Yinon Moise Bar-On, Avi Flamholz, Shmuel Gleizer, Biana Bernsthein, Rob Phillips, and Ron Milo. The total number and mass of sars-cov-2 virions in an infected person. medRxiv, 2020.
Benjamin W Neuman, Gabriella Kiss, Andreas H Kunding, David Bhella, M Fazil Baksh, Stephen Connelly, Ben Droese, Joseph P Klaus, Shinji Makino, Stanley G Sawicki, et al. A structural analysis of m protein in coronavirus assembly and morphology. Journal of structural biology, 174(1):11–22, 2011.
Shuai Xia, Qiaoshuai Lan, Shan Su, Xinling Wang, Wei Xu, Zezhong Liu, Yun Zhu, Qian Wang, Lu Lu, and Shibo Jiang. The role of furin cleavage site in sars-cov-2 spike protein-mediated membrane fusion in the presence or absence of trypsin. Signal transduction and targeted therapy, 5(1):1–3, 2020.
Robert A Feldman, Rainard Fuhr, Igor Smolenov, Amilcar Mick Ribeiro, Lori Panther, Mike Watson, Joseph J Senn, Mike Smith, rn Almarsson, Hari S Pujar, et al. mrna vaccines against h10n8 and h7n9 influenza viruses of pandemic potential are immunogenic and well tolerated in healthy adults in phase 1 randomized clinical trials. Vaccine, 37 (25):3326–3334, 2019.
Norbert Pardi, Steven Tuyishime, Hiromi Muramatsu, Katalin Kariko, Barbara L Mui, Ying K Tam, Thomas D Madden, Michael J Hope, and Drew Weissman. Expression kinetics of nucleoside-modified mrna delivered in lipid nanoparticles to mice by various routes. Journal of Controlled Release, 217:345–351, 2015.
Kizzmekia S Corbett, Darin K Edwards, Sarah R Leist, Olubukola M Abiona, Seyhan Boyoglu-Barnum, Rebecca A Gillespie, Sunny Himansu, Alexandra Schäfer, Cynthia T Ziwawo, Anthony T DiPiazza, et al. Sars-cov-2 mrna vaccine design enabled by prototype pathogen preparedness. Nature, 586(7830):567–571, 2020.
Alana F Ogata, Chi-An Cheng, Michaël Desjardins, Yasmeen Senussi, Amy C Sherman, Megan Powell, Lewis Novack, Salena Von, Xiaofang Li, Lindsey R Baden, and David R Walt. Circulating SARS-CoV-2 Vaccine Antigen Detected in the Plasma of mRNA-1273 Vaccine Recipients. Clinical Infectious Diseases, 05 2021. ISSN 1058-4838. doi:10.1093/cid/ciab465. ciab465.
Qihui Wang, Yanfang Zhang, Lili Wu, Sheng Niu, Chunli Song, Zengyuan Zhang, Guangwen Lu, Chengpeng Qiao, Yu Hu, Kwok-Yung Yuen, et al. Structural and functional basis of sars-cov-2 entry by using human ace2. Cell, 181 (4):894–904, 2020.
Daniel Wrapp, Nianshuang Wang, Kizzmekia S Corbett, Jory A Goldsmith, Ching-Lin Hsieh, Olubukola Abiona, Barney S Graham, and Jason S McLellan. Cryo-em structure of the 2019-ncov spike in the prefusion conformation. Science, 367(6483):1260–1263, 2020.
Jun Lan, Jiwan Ge, Jinfang Yu, Sisi Shan, Huan Zhou, Shilong Fan, Qi Zhang, Xuanling Shi, Qisheng Wang, Linqi Zhang, et al. Structure of the sars-cov-2 spike receptor-binding domain bound to the ace2 receptor. Nature, 581 (7807):215–220, 2020.
Jian Shang, Gang Ye, Ke Shi, Yushun Wan, Chuming Luo, Hideki Aihara, Qibin Geng, Ashley Auerbach, and Fang Li. Structural basis of receptor recognition by sars-cov-2. Nature, 581(7807):221–224, 2020.
Andreas Greinacher, Kathleen Selleng, Jan Wesche, Stefan Handtke, Raghavendra Palankar, Konstanze Aurich, Michael Lalk, Karen Methling, Uwe Völker, Christian Hentschker, et al. Towards understanding chadox1 ncov19 vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (vitt). Research Square, 2021a.
Andreas Greinacher, Thomas Thiele, Theodore E Warkentin, Karin Weisser, Paul A Kyrle, and Sabine Eichinger. Thrombotic thrombocytopenia after chadox1 ncov-19 vaccination. New England Journal of Medicine, 2021b.
DM Appledorn, A McBride, S Seregin, JM Scott, Nathan Schuldt, A Kiang, S Godbehere, and A Amalfitano. Complex interactions with several arms of the complement system dictate innate and humoral immunity to adenoviral vectors. Gene therapy, 15(24):1606–1617, 2008.
Yadvinder S Ahi, Dinesh S Bangari, and Suresh K Mittal. Adenoviral vector immunity: its implications and circumvention strategies. Current gene therapy, 11(4):307–320, 2011.
Hagai Rossman, Smadar Shilo, Tomer Meir, Malka Gorfine, Uri Shalit, and Eran Segal. Covid-19 dynamics after a national immunization program in israel. Nature medicine, pages 1–7, 2021.